Blog

Meest invloedrijke heterocycles ter wereld

Meest invloedrijke heterocycles ter wereld

Heterocyclische verbindingen

Een heterocyclische verbinding, ook bekend als een ringstructuur, is in feite een verbinding die atomen van twee afzonderlijke elementen bevat als leden van de ring / ringen. Heterocyclische verbindingen vormen waarschijnlijk het meest gevarieerde en het meest substantiële aantal van de familie van organische verbindingen.

Ongeacht de functionaliteit en structuur kan elke carbocyclische verbinding worden omgezet in verschillende heterocyclische analogen door slechts één of meer koolstofringatomen te vervangen door een ander element. Als gevolg hiervan hebben heterocycles een platform geboden voor de uitwisseling van onderzoek op verschillende gebieden, waaronder maar niet beperkt tot farmaceutische, medicinale, analytische en organische chemie van heterocyclische verbindingen.

De belangrijkste voorbeelden van heterocyclische verbindingen zijn de meeste geneesmiddelen, nucleïnezuren, de meerderheid van synthetische en natuurlijke kleurstoffen en een meerderheid van biomassa zoals cellulose en verwante materialen.

Classificatie

Hoewel heterocyclische verbindingen organische of anorganische verbindingen kunnen zijn, hebben de meeste ten minste één koolstofatoom. Deze verbindingen kunnen worden geclassificeerd volgens hun elektronische structuur. Verzadigde heterocyclische verbindingen gedragen zich op dezelfde manier als acyclische derivaten. Dientengevolge zijn tetrahydrofuran en piperidine gebruikelijke ethers en aminen met gemodificeerde sterische profielen.

De studie van heterocyclische chemie richt zich daarom hoofdzakelijk op onverzadigde derivaten en toepassingen omvatten zowel ongedwongen vijf als zesledige ringen. Dit omvat furaan, pyrrool, thiofeen en pyridine. De volgende grote klasse van heterocyclische verbindingen is gefuseerd aan benzeenringen, die voor furan, pyrrool, thiofeen en pyridine respectievelijk benzofuran, indool, benzothiofeen en chinoline zijn. Als twee benzeenringen worden gefuseerd, resulteert dit in een andere grote familie van verbindingen, dibenzofuran, carbazol, dibenzothiofeen en aridine. Onverzadigde ringen kunnen worden geclassificeerd op basis van de deelname van een heteroatoom in het pi-systeem, geconjugeerde systeem.

Voorbereiding en reacties

3-ledenringen

Heterocyclische verbindingen met drie atomen in een ring zijn veel reactiever dankzij de ringstam. Heterocycles die één heteroatoom bevatten zijn in het algemeen stabiel. Degenen die twee heteroatomen bevatten komen in het algemeen als reactieve tussenproducten voor.

Oxiranen, ook bekend als epoxides, zijn de meest voorkomende heterocycli met 3-leden. Oxiranen worden bereid door perzuren in reactie te brengen met alkenen, met goede stereospecificiteit. Oxiranen zijn meer reactief dan onverzadigde ethers dankzij de hoge hoekspanning van de 3-ledige ring. Toevoegingsreacties die verlopen door een nucleofiele en elektrofiele opening van de ring zijn de meest algemene reactieklasse.

Een dergelijke reactie is betrokken bij de farmacologische werking van stikstofmosterds die tot de allereerste ontwikkelde antikankermedicijnen behoorden. Sluiting van intramoleculaire ring, zoals in het geval van antikankermiddel, vormt mechlorethamine een intermediair aziridiumion. Het gevormde biologisch actieve middel valt prolifererende cellen waaronder kankercellen aan door remming van hun DNA-replicatie. Stikstofmosterds zijn ook als antikankermiddelen gebruikt.

Commercieel aziridine en oxiraan zijn essentiële chemische bulkchemicaliën. Bij massale productie van oxiraan reageert ethyleen direct met zuurstof. De chemische reactie, die het meest kenmerkend is voor deze 3-ledenringen, is dat ze vatbaar zijn voor aantasting door nucleofiele reagentia om de ring te openen, zoals hieronder wordt getoond:

De meest voorkomende drie leden heterocyclische verbindingen met een heteroatom omvatten:

Verzadigd onverzadigde
Thiirane (episulfiden) thiireen
Phosphirane Phosphirene
Epoxides (oxirane, ethylene oxide) oxireen
aziridine azirine
boriraan Borirene

De meest gebruikelijke drie-ledige heterocyclische verbindingen met twee heteroatomen omvatten Diaziridine als een verzadigd derivaat en Diazirine als een onverzadigd derivaat evenals Dioxiraan en Oxaziridine.

Vierledige ringen

Verschillende werkwijzen voor de bereiding van heterocycli met 4-ringen zijn in het onderstaande diagram getoond. Het proces van het laten reageren van een amine, thiol of 3-halo met een base is typisch effectief, maar met middelmatige opbrengsten. Dimerisatie en eliminatie zijn typische nevenreacties. Andere functies kunnen ook concurreren in de reactie.

In het eerste voorbeeld concurreert cyclisatie met een oxiraan altijd met de vorming van thietaan, maar de hogere nucleofiliciteit domineert vooral als iemand een zwakke base gebruikt.

In het tweede voorbeeld is de vorming van zowel azetidine als aziridine mogelijk, maar alleen de laatste wordt gezien. Voorbeeld nummer vier laat zien dat deze benadering van de vorming van azetidine goed werkt als er geen competitie is.

In het derde voorbeeld begunstigt de rigide configuratie van het substraat de vorming van oxetaan en voorkomt cyclisatie van oxiraan. In de voorbeelden 5 en 6 zijn de Paterno-Buchi-fotocyclisaties bijzonder geschikt voor de vorming van oxetaan.

Methoden voor het bereiden van heterocycli met 4-ringen

Reacties

Reacties van 4-lid heterocyclische verbindingen tonen ook de invloed van ringspanningen aan. Het volgende diagram toont enkele voorbeelden. Zuurkatalyse is een typisch kenmerk van verschillende ringopeningsreacties aangetoond in de voorbeelden 1,2 en 3a. In reactie 2 van thietaan ondergaat zwavel elektrofiele chlorering, leidend tot de vorming van chloorsulfonium tussenproduct en substitutie van chloride-ionen met ringopening. In reactie 3b wordt ook gezien dat sterke nucleofielen de gespannen ether openen. De splitsingsreacties van beta-lactonen kunnen gebeuren door zuurgekatalyseerde acyluitwisseling zoals te zien is in 4a. Het kan ook plaatsvinden door alkyl-O-ruptuur door nucleofielen zoals in 4b.

Voorbeeldnummer 6 toont een interessant fenomeen van intramoleculaire herschikking van de ortho-ester. Reactie 6 toont splitsing van beta-lactam van penicilline G, wat de verhoogde acyleringsreactie van het gefuseerde ringsysteem verklaart.

Voorbeelden van reacties van 4-leden bevattende heterocyclische verbindingen

De meest bruikbare heterocyclische verbindingen met 4-ledenringen zijn twee reeksen antibiotica, de cefalosporinen en penicillinen. De twee series bevatten een azetidinonring die ook bekend staat als Beta-lactamring.
Veel oxetanen worden onderzocht als antivirale, anti-kanker, ontstekingsremmende en antischimmelmiddelen. Oxetanonen daarentegen worden in de landbouw meestal toegepast als bactericiden, fungiciden en herbiciden en bij de vervaardiging van polymeer.
Ouderthietaan werd gevonden in schalieolie, terwijl de geurige derivaten ervan als geurmarkers werken voor Europese bunzingen, fretten en nertsen. Thietanen worden toegepast als fungiciden en bactericiden in de verf, als ijzercorrosie-inhibitoren en bij de vervaardiging van polymeren.

Four-membered rings-verbindingen met een enkel heteroatoom

Heteroatom Saturated Onverzadigd

heteroatoom Verzadigd onverzadigde
Zwavel thietaan azeet
Zuurstof oxetaan Oxete
Stikstof azetidine azeet

Four-membered rings-verbindingen met twee heteroatomen

heteroatoom Verzadigd onverzadigde
Zwavel dithietaan Dithiete
Zuurstof dioxetaan Dioxete
Stikstof Diazetidine Diazete

5-ledenringen met een enkel heteroatoom

Thiofeen, furan en pyrrool zijn de oorspronkelijke aromatische verbindingen van heterocycli met 5-leden. Dit zijn hun structuren:

De verzadigde derivaten van thiofeen, furan en pyrrool zijn respectievelijk thiofaan, tetrahydrofuran en pyrrolidine. Bicyclische verbindingen gemaakt van thiofeen, furaan of pyrrool ring gefuseerd aan een benzeenring staan ​​bekend als respectievelijk benzothiofeen, benzofuran, isoindool (of indool).
Stikstofheterocycluspyrrool treedt typisch op in botolie die wordt gevormd door ontleding van eiwitten door sterke verhitting. De pyrroolringen worden gevonden in de aminozuren zoals hydroxyproline en proline die componenten zijn van verschillende eiwitten die in hoge concentraties aanwezig zijn in structureel eiwit van ligamenten, pezen, huid en botten en collageen.
Pyrroolderivaten worden gevonden in de alkaloïden. Nicotine is de meest bekende pyrrol die alkaloïde bevat. Hemoglobine, myoglobine, vitamine B12 en chlorofylen worden allemaal gevormd door vier pyrrole-eenheden samen te voegen in een groot ringsysteem, porfyrine genoemd, zoals dat van chlorofyl B dat hieronder wordt gedemonstreerd.

Galpigmenten worden gevormd door ontleding van de porfyrinering en hebben een keten van 4-pyrroolringen.
Bereiding van ring heterocycli met 5-leden
Industriële bereiding van furan verloopt zoals hieronder wordt weergegeven door aldehyd, furfural, dat wordt gegenereerd uit pentose dat grondstoffen zoals maïskolven bevat. Soortgelijke preparaten van thiofeen en pyrrool worden getoond in de tweede reeks vergelijkingen.
De derde rij van vergelijking één toont de algemene bereiding van gesubstitueerde thiofenen, pyrrolen, furanen van 1,4-dicarbonylverbindingen. Vele andere reacties die leidden tot de vorming van gesubstitueerde heterocycli van dit type zijn gestart. Twee van deze procedures zijn getoond in de tweede en derde reactie. Furaan wordt gereduceerd door palladium-gekatalyseerde hydrogenering tot tetrahydrofuran. Deze cyclische ether is een waardevol oplosmiddel dat niet alleen kan worden omgezet in 4-halogeenalkylsulfonaten, maar ook 1,4-dihalobutanen die kunnen worden gebruikt om thiolaan en pyrrolidine te bereiden.

5-ledige ringen verbindingen met een enkele heteroatoom

heteroatoom onverzadigde Verzadigd
antimonium stibool Stibolane
Arseen arsool Arsolane
bismut bismool Bismolane
Borium Borole Borolane
Stikstof pyrrool pyrrolidine
Zuurstof Furaan tetrahydrofuran

5-ledenringen met 2-heteroatomen

De vijfledige ringverbindingen die 2 heteroatomen bevatten en ten minste één van de heteroatomen is stikstof, zijn bekend als azolen. Isothiazolen en thiazolen hebben een stikstof- en zwavelatoom in de ring. Verbindingen met twee zwavelatomen staan ​​bekend als Dithiolanes.

heteroatoom Onverzadigd (en gedeeltelijk onverzadigd) Verzadigd
Stikstof

/stikstof

Pyrazool (pyrazoline)

Imidazool (Imidazoline)

pyrazolidine

imidazolidine

Stikstof / zuurstof isoxazol

Oxazoline (oxazool)

isoxazolidine

oxazolidine

Stikstof / zwavel isothiazool

Thiazoline (Thiazole)

isothiazolidine

thiazolidine

Zuurstof / zuurstof dioxolaan
Zwavel / zwavel dithiolane

Sommige pyrazolen komen van nature voor. Verbindingen van deze klasse worden bereid door 1,3-diketonen te laten reageren met hydrazinen. De meeste synthetische pyrazolverbindingen worden gebruikt als geneesmiddel en kleurstoffen. Ze omvatten koortsverlagende analgetische aminopyrine, fenybutazon gebruikt bij artritisbehandeling, de vezelkleurstof en gele voedselkleur tartrazine, en de meeste kleurstoffen die worden gebruikt in kleurenfotografie als sensibiliserende middelen.

5-ledenringen met 3-heteroatomen

Er bestaat ook een grote groep van vijfledige ringverbindingen met ten minste 3 heteroatomen. Een voorbeeld van dergelijke verbindingen is dithiazool dat een stikstofatoom en twee zwavel bevat.

6-ledenringen met 1-heteroatom

De nomenclatuur die wordt gebruikt in monocyclische stikstofbevattende 6-ledige ringverbindingen is hier beneden. Posities op de ring voor pyridine worden weergegeven, Arabische cijfers hebben meer de voorkeur boven Griekse letters, hoewel beide systemen worden gebruikt. Pyridonen zijn aromatische verbindingen dankzij bijdragen aan resonantiehybride van geladen resonantievormen zoals aangetoond voor het 4-pyridon.

Twee belangrijke co-enzymen die betrokken zijn bij verschillende cruciale metabolische reacties in cellen, NAD (ook bekend als co-enzym 1) en NADP (ook bekend als co-enzym II), zijn afgeleid van nicotinamide.
De meeste alkaloïden bevatten een piperidine- of pyridineringstructuur, waaronder piperine (vormt een van de scherp smakende bestanddelen van zwarte en witte peper) en nicotine. Hun structuren worden hieronder getoond.

Pyridine dat ooit uit koolteer is geëxtraheerd maar nu katalytisch wordt bereid uit ammoniak en tetrahydrofurfurylalcohol is een cruciaal tussenproduct en oplosmiddel dat wordt gebruikt om andere verbindingen te bereiden. Vinylpyridines zijn cruciale monomeerbouwstenen van kunststoffen en volledig verzadigde piperidine, pyridine worden gebruikt als chemische grondstof en rubberverwerking.

Farmaceutisch bruikbare pyridinen

Farmaceutisch bruikbare pyridines omvatten het isonicotinezuurhydrazide (tuberculostat isoniazid), het anti-AIDS-virusgeneesmiddel bekend als nevirapine, nicorandil-avasodilatator gebruikt voor het beheersen van angina, fenazopyridine-het urineweg-analgeticum evenals het ontstekingsremmende sulfadrug. Diflufenican, clopyralid, paraquat en diquat zijn populaire pyridinederivaten die worden gebruikt als herbiciden.

6-ledenringen met 2 of meer heteroatomen

De 3 monocyclische zesledige ring heterocycles met 2 stikstof heteroatomen (diazines) zijn genummerd en benoemd zoals hieronder getoond.

Maleisch hydrazide is een pyridazinederivaat dat wordt gebruikt als een herbicide. Sommige pyrazines zoals aspergillinezuur komen van nature voor. Hier zijn de structuren van de bovengenoemde verbindingen:

Pyrazine ring is een component van verschillende polycyclische verbindingen van industrieel en biologisch belang. Belangrijke leden van de pyrazine-familie zijn fenazines, alloxazines en pteridines. Farmacologisch en biologisch zijn de meest cruciale diazinen pyrimidines. Cytosine, thymine en uracil zijn de 3 van de 5-nucleotide-basen die de genetische code vormen in RNA en DNA. Hieronder zijn hun structuren:

Vitamine thiamine heeft een pyrimidine-ring en naast synthetische barbituraten, waaronder amobarbital, worden vaak geneesmiddelen gebruikt. Morfoline (moedertetrahydro-1,4-oxazine) wordt op grote schaal geproduceerd voor gebruik als fungicide, corrosieremmer en een oplosmiddel. Morfolinering komt ook voor in het sedatieve-hypnotische medicijn trimetozine en sommige fungiciden zoals fenpropimorf en tridemorf. Dit is de structuurformule voor morfoline:

7-ledenringen

Naarmate de ringgrootte toeneemt, neemt de variëteit van de verbindingen die kunnen worden verkregen door het variëren van de locatie, het type en het aantal heteroatomen enorm toe. De chemie van heterocycli met 7-ledige ringen of meer is echter minder ontwikkeld dan die van 6 en 5-leden bevattende heterocyclische heterocyclische verbindingen.
Oxepine en Azepine-ringen zijn cruciale bestanddelen van verschillende natuurlijk voorkomende metabole producten van zee-organismen en alkaloïden. Het azepine-derivaat, bekend als caprolactam, wordt commercieel in bulk geproduceerd voor gebruik bij de vervaardiging van nylon-6 als een tussenproduct en bij de productie van synthetisch leer, coatings en films.
7-leden bevattende heterocyclische verbindingen met twee of één stikstofatoom in hun ring zijn structuureenheden van algemeen gebruikte psychofarmaca Prazepine (tricyclisch antidepressivum) en kalmeringsmiddel diazepam, ook bekend als valium.

8-ledenringen

Voorbeelden van heterocyclische verbindingen in deze klasse omvatten azocaan, oxocaan en thiocaan waarbij stikstof, zuurstof en zwavel de respectieve heteroatomen zijn. Hun respectieve onverzadigde derivaten zijn respectievelijk azocine, oxocine en thiocine.

9-ledenringen

Voorbeelden van heterocyclische verbindingen in deze klasse omvatten azonaan, oxonaan en thionaan waarbij stikstof, zuurstof en zwavel de respectieve heteroatomen zijn. Hun respectieve onverzadigde derivaten zijn respectievelijk azonine, oxonine en thionine.

Gebruik van heterocyclische verbindingen

Heterocycli zijn nuttig op verschillende gebieden van de levenswetenschappen en technologie. Zoals we al hebben gezien in onze discussie, zijn veel medicijnen heterocyclische verbindingen.

Referenties

IUPAC Gold Book, heterocyclische verbindingen. Link:

WH Powell: Herziening van het uitgebreide Hantzsch-Widman-systeem van nomenclatuur voor heteromonocycles, in: Pure Appl. Chem.1983, 55, 409-416;

A. Hantzsch, JH Weber: Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe), in: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 3118-3132

O. Widman: Zur Nomenclatur der Verbindungen, welche Stickstoffkerne enthalten, in: J. Prakt. Chem. 1888, 38, 185-201;